Transcriptomic Analysis of synthetic steroid tibolone against a lipotoxic Insult with palmitic acid in normal human astrocytes

Abstract

La obesidad genera la acumulación de diferentes lípidos en el organismo, entre ellos el ácido palmítico (AP). Este es es el ácido graso más abundante en el cuerpo humano y su cumulación excesiva ha sido ligada a la progresión de diferentes enfermedades neurodegenerativas, como las Enfermedades de Alzheimer y la Enfermedad de Parkinson. El daño inducido por la AP puede activar una amplia variedad de vías celulares que pueden activar efectos deleterios en el cerebro. Asi, se ha concluidio en varios trabajos que este acido graso puede llegar a generar efectos deletereos que llegan a afectan los astrocitos y su correcto acople metabolico con las neuronas. Es importante destacar que estas celulas gliales son actores principales en el mantenenimiento de la homeostasis cerebral y cuando son afectadas negativamente pueden favorecer el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. En ese punto es importante destacar que los aestrógenos se han utilizado para tratar diferentes daños en el sistema nervioso central. Los astrocitos tienen receptores especificos estrogenicos los cuales se han reportado que modulan diferentes efectos neuroprotectores como la reducción del daño inducido por el estrés oxidativo, inflamación, inducen la liberación del factor neurotrófico y la supervivencia celular entre otras. Sin embargo, los ensayos clínicos han revelado que el reemplazo de la terapia hormonal con estrógenos aumenta la incidencia de cáncer de útero y de mama. Por lo tanto, se han evaluando estrategias alternativas para inducir los efectos protectores del estrógeno y sin sus efectos secundarios mencionados anteriormente. En ese sentido, la Tibolona se ha perfilado como un posible agente terapéutico debido a sus efectos neuroprotectores previamente reportados. Sin embargo, los mecanismos celulares de esos efectos no se comprenden completamente. Asi mismo no se ha investigado la respuesta transcripcional global de los astrocitos humanos al estrés lipotóxico producido por el acido palmitico. En ese punto un enfoque de biología de sistemas que se valga de un acople a herramientas transcriptómicas condujo a una mejor comprensión de los procesos involucrados en el daño causado por el ácido palmítico y la respuesta protectora de la tibolona. En este estudio, se realizó una caracterización de la marca transcriptomica global de astrocitos humanos expuestos a concentraciones tóxicas de ácido palmítico y tibolona. El ácido palmítico aumentó la muerte celular y alteró diferentes parámetros celulares provocando un aumento en la producción de superóxido, fragmentación nuclear, oxidación de cardiolipina y reducción del potencial de membrana mitocondrial. Asi mismo, la tibolona atenuó la mayoría de esos daños a nivel celular. Por otro lado, los cambios de expresión fueron concordantes con la acumulación de colesterol y diglicéridos, alteración de la beta-oxidación, alteración de la señalización del ácido lisofosfatídico, citocinas proinflamatorias, producción de quimiocinas y activación del inflamasoma. El modelado de la red reguladora transcripcional apoya la diafonía bidireccional entre los efectos del ácido palmítico sobre el metabolismo y sus efectos sobre los procesos inflamatorios. La tibolona no revirtió estos efectos deletéreos inducidos por el ácido palmítico, lo que sugiere que la tibolona puede inducir cambios en diferentes niveles funcionales, como proteínas o metabolitos. Este estudio constituye la primera investigación de los efectos en todo el transcriptoma de los ácidos grasos saturados en los astrocitos humanos y arroja más luz sobre los mecanismos celulares por los cuales los ácidos grasos saturados pueden promover la neurodegeneración.