Síntese do fármaco ß-lapachona e seus derivados:uma nova abordagem

Abstract

Por meio da reação dominó Knoevenagel-Hetero-Diels-Alder, esse trabalho visa o estudo da síntese do fármaco ß-lapachona e seus derivados. Tendo a lausona como substrato, foram avaliados os efeitos da utilização catalítica de líquidos iônicos e de catalisadores em sistema organometálico. Verificaram-se também os resultados frente a diferentes solventes e principalmente a diferentes dienófilos. As sínteses ocorreram em one-pot synthesis, na qual, a lausona primeiramente reage com o aldeído adicionado numa condensação de Knoevenagel gerando assim, um intermediário altamente reativo que irá reagir com o dienófilo por meio do mecanismo Hetero Diels-Alder. Os melhores resultados foram obtidos com a utilização do paraformaldeído e como catalisador o líquido iônico [BMIM]Cl. A metodologia foi validada pela adição de diferentes dienófilos, os quais, tiveram rendimentos de bom a excelente, com destaque ao fenil(vinil)selênio, ao estireno e ao 4-tert-butilestireno com rendimentos de 92 %, 94,5 % e 94 % respectivamente. Em comparação à literatura, conseguiram-se condições mais brandas de síntese com tempo reacional de 2 horas e temperatura do sistema em 110 °C. As estruturas dos compostos obtidos foram comprovadas por Cromatografia Gasosa acoplada a Espectrometria de Massas (CG/EM) e Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) de 1H e 13C.

This work aims to study the synthesis of the drug ß-lapachone through the tandem Knoevenagel-Hetero-Diels-Alder reaction. Using lawsone as substrate, the effects of the catalytic use of ionic liquids and catalysts in organometallic systems were evaluated. The results obtained when using different solvents and mainly different dienophiles were also verified. The syntheses occurred in one-pot synthesis, in which lawsone first reacts with the aldehyde added in a Knoevenagel condensation, generating a highly reactive intermediate that promptly reacts with the dienophile through Hetero-Diels-Alder mechanism. The best results were obtained with the use of paraformaldehyde and the ionic liquid [BMIM]Cl as a catalyst. The method was validated with the addition of different dienophiles, which had from good to excellent yields, mainly with phenyl(vinyl)selane, styrene and 4-tert-butylstyrene, with yields of 92 %, 94,5 % and 94 %, respectively. When compared with the literature, milder conditions of synthesis were obtained, with a 2-hour-long reaction and the temperature of the system at 110 ºC. The structures of the obtained compound were confirmed by Gas chromatography Mass Spectrometry and Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy (NMR) of 1H and 13C.