Resistencia al linezolid en bacterias Gram-positivas : efecto in vivo en el modelo de infección en Drosophila melanogaster y caracterización de la transferibilidad

Abstract

Linezolid es un antibiótico bacteriostático que inhibe la síntesis proteica y representa una importante opción terapéutica para el manejo de infecciones por bacterias Gram positivas. La resistencia se debe a: i) mutaciones en el RNA ribosomal 23S, ii) cambios en las proteínas ribosomales L3 y L4 y iii) metilación del nucleótido A2305 mediado por la enzima Cfr. En este trabajo se estudió el impacto de la resistencia al linezolid en S. aureus evaluando su efecto in vivo en el modelo de infección en Drosophila melanogaster y caracterizando la transferibilidad de esta resistencia a una cepa de Enterococcus faecalis de origen humano. Se realizó la adaptación del modelo de infección en D. melanogaster empleando cepas de S. aureus resistentes y susceptibles al linezolid y administrando linezolid en el alimento (15 a 500μg/ml). Los resultados fueron comparados con el modelo murino de peritonitis (administración oral del linezolid 80 y 120 mg/Kg cada 12 horas). Adicionalmente, se realizó la caracterización de la primera cepa de E. faecalis resistente al linezolid portadora del gen cfr. Los experimentos de infección animal en D. melanogaster evidenciaron el efecto in vivo de los mecanismos de resistencia al linezolid (mutacional y mediado por cfr), en donde a diferencia del mecanismo mutacional, el efecto de resistencia mediado por cfr fue observado únicamente con concentraciones bajas del linezolid (15 y 30 μg/ml). Estos resultados fueron comparables con el modelo de infección peritoneal murino. La cepa de E. faecalis presentó como único mecanismo de resistencia el gen cfr, el cual fue flanqueado por secuencias de inserción, estuvo localizado en un plásmido y fue transferible a E. faecalis pero no a E. faecium o S. aureus. Drosophila melanogaster mostró ser un modelo adecuado para el estudio de mecanismos de resistencia a linezolid. Adicionalmente, la resistencia al linezolid mediada por cfr en una cepa de E. faecalis de origen humano, alerta la posibilidad de un incremento en las tasas de resistencia a este antibiótico por transferencia entre bacterias de diferentes géneros bacterianos.