Evaluación de seguridad del extracto p2et obtenido a partir de caesalpinia spinosa en humanos voluntarios sanos en Colombia

Abstract

El extracto P2Et derivado de Caesalpinia spinosa obtenido por el grupo de inmunobiología y biología celular de la Pontificia Universidad Javeriana, Colombia, ha mostrado actividad antitumoral e inmunomoduladora en cáncer de seno, leucemia y melanoma 1–7. De la misma forma, en ratones sanos (C57BL/6 y BALB/c) se observó que la administración de P2Et modula la respuesta inmune principalmente a nivel sistémico induciendo un incremento en la frecuencias de linfocitos T (LT) CD8+, así como de LT CD4+ y CD8+ activados en el bazo comparado con el grupo control, aumento de LT CD4+ de memoria efectora en el bazo y nódulos linfoides (NL), con disminución de LT CD4+ vírgenes y de memoria central (TCM CD45RB-, CD62L+) en el bazo, entre otros 5. Estos hallazgos reflejan una activación inespecífica del sistema inmune, que puede tener beneficios para los individuos, pero podría también tener efectos deletéreos al inducir un agotamiento de la respuesta inmune. Teniendo en cuenta los antecedentes de efectos benéficos por el uso de polifenoles en humanos sanos 8–15 y el posible riesgo de toxicidad 16– 20, adicional, al aumento en el consumo de este tipo de productos, además de los requerimientos de la normatividad local e internacional para el desarrollo de suplementos y fitomedicamentos, es necesario evaluar la seguridad de estas preparaciones, en estudios clínicos controlados. Por esta razón, hemos llevado a cabo el primer estudio clínico de fase I de un producto fitoterapéutico desarrollado en el país administrándolo en humanos sanos, lo que nos permitió determinar el perfil seguridad del extracto P2Et y definir la máxima dosis tolerada (MDT) y la dosis que puede ser usada en las siguientes fases del desarrollo clínico. Materiales y Métodos: Estudio clínico fase 1, de etiqueta abierta y único brazo, con escalamiento de dosis a través del diseño 3 + 3 en sujetos voluntarios sanos que cumplieron con los criterios de elegibilidad claves como mayores de 18 años, adecuada función renal, hematológica y hepática, sin comorbilidades significativas ni antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a polifenoles, uso de fitomedicamentos, historia de abuso a sustancias o fumadores. El estudio fue aprobado por el comité de ética del Hospital San Ignacio, el INVIMA y está inscrito en clinical trial No NCT03663881. Como intervención se administró el extracto P2Et en presentación capsulas por 600 mg vía oral dosis diaria por 28 días según el nivel de dosificación (nivel 1 600 mg, nivel 2 1200 mg, nivel 3 2400 mg, nivel 4 4800 mg). Se evaluaron los eventos adversos basado en el National Institute of Health Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versión 4.0 y se realizaron mediciones generales del estado de salud de los sujetos participantes como parámetros hematológicos, bioquímicos, metabólicos e inmunológicos. El estudio fue realizado bajo la normatividad local, buenas prácticas clínicas (BPC) y conferencia internacional de armonización (ICH). Resultados: Se enrolaron 7 sujetos voluntarios sanos, de los cuales 3 completaron la dosis de 600 mg y 4 descontinuaron el P2Et en la misma dosis debido intolerancia a la dosis administrada. En el análisis por intención a tratar, la mediana de edad fue de 33 años (rango: 23-42 años), 57,1% mujeres; la adherencia fue del 100% en los sujetos que completaron el nivel 1 de dosificación. No hubo eventos adversos severos, 94,6% fueron grado 1, siendo el más frecuente la epigastralgia (17,1%), seguido por mialgias (7,3%) y en menos frecuencia del 5% se presentó adinamia, astenia, estreñimiento, odinofagia, reflujo y rinofaringitis viral; la mayoría de los eventos adversos tuvieron una posibilidad razonable de relación con el producto en estudio (83,8%). El extracto P2Et no produjo cambios significativos fuera de los rangos normales en los parámetros clínicos evaluados como peso, talla, presión arterial y frecuencia cardiaca, tampoco en las pruebas de laboratorio en el perfil bioquímico, hematológico y metabólico. Aunque los parámetros inmunológicos como la cuantificación linfoide y mieloide se mantuvieron dentro de rangos, hubo algunos cambios relevantes como la media y mediana del porcentaje de LT CD3+/CD5+/CD45+, CD3+/CD4+ y CD3+/CD8+ por debajo del límite inferior normal desde la visita inicial hasta la finalización y un porcentaje de cambio del 66% y 40% en el conteo las células dendríticas derivadas de monocito CD45++/CD38+/CD4+ y LT CD4+/CD8, respectivamente. De igual manera, los niveles de IgM, IgA, IgG y complemento C3 no tuvieron cambios estadísticos ni clínicamente significativos. Las pruebas de estrés oxidativo mostraron una media de los niveles de estrés oxidativo por debajo al límite inferior normal con resultados de Test d-ROM 111 U. Carr basal y 135 U. Carr a la finalización (rangos normales: 250 a 300 U. Carr) y altos niveles de antioxidante por encima de límite superior normal persistiendo desde la visita basal hasta finalización con resultados de Test PAT con una media de 6870 U.Cor y 7300 U.Cor, respectivamente (rangos normales: 2200 a 2800 U.Cor). Conclusión: El extracto P2Et fue seguro para su uso en humanos sanos con máxima dosis tolerada de 600 mg vía oral. No hubo toxicidad severa solo eventos adversos de características leves en su mayoría, sin cambios significativos en los parámetros de seguridad evaluados. Se observo una clara disminución en los niveles de estrés oxidativo, así como un aumento importante en la capacidad antioxidante del plasma, lo cual corrobora la actividad antioxidante del P2Et observada in vitro y abre las puertas al uso del P2Et en estudios clínicos en pacientes con cáncer.